764.华盛顿“病毒”
764.华盛顿“病毒” (第2/3页)
抗的组合未能获得FDA的批准，因为它没有改善mOS。
KEYNOTE-426是一项III期临床试验，比较帕博利珠单抗加阿西替尼（一种VEGFR相关TKI）与标准治疗舒尼替尼治疗新诊断的晚期透明细胞患者。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼在意向治疗患者中显着延长了mPFS。该研究证实了在任何风险类别和不同PD-L1状态下将帕博利珠单抗与阿西替尼联合使用的益处。帕博利珠单抗联合阿西替尼已获得FDA批准用于先前未经治疗的晚期。
JAVELINRenal101是一项III期临床试验，在晚期的一线设置中比较了avelumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）加阿西替尼与舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），联合治疗组不仅在PD-L1+亚组（HR=0.62；P&&0.0001）而且在所有患者（HR=0.69；P&&0.0001）中均显示出更长的mPFS.尽管无法获得OS结果，但avelumab加axitinib的组合已获得FDA批准作为转移性的一线治疗选择。
尽管这三项III期研究在患者入组、PD-L1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明ICI和血管靶向药物的组合改善了PFS，无论PD-L1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他III期临床试验，CheckMate9ER试验和试验CLEAR，新出现的数据可进一步展示的ICI和抗血管生成剂的结合的益处。
1.选择合适的抗血管生成剂
一个关键的问题是确定一种合适的抗血管生成剂与ICI组合。已经使用针对VEGFVEGFR的抗体或多靶点TKI对这种组合方式进行了研究。然而，这两种策略在提高抗肿瘤免疫力方面的相应益处仍不清楚。
小分子TKI抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成VEGFVEGFR轴，而抗体是针对VEGF或其受体设计的。因此，多靶点TKI可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成TKI，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少MDSC积累的能力据推测是由抑制MDSC中的肥大干细胞生长因子受体c-Kit而不是抑制VEGF引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致Treg细胞浸润增加，PD-L1表达上调，并且与患者令人失望的结果有关。
值得注意的是，许多临床前和临床研究都使用了小分子TKI，如舒尼替尼或索拉非尼。考虑到存在其他免疫促进机制的可能性，在描绘非VEGF激酶对TME免疫调节的贡献之前，应谨慎对待此类研究的结论。使用基因操作方法或抑制性抗体的替代实验对于确定非VEGF激酶的贡献是有益的，如果不是必不可少的。
2.生物标志物开发以更好地选择患者
在ICI和抗血管生成药物相结合的时代，生物标志物的开发具有挑战性。正在寻找经过验证和敏感的生物标志物，以更好地识别符合ICI和抗血管生成药物联合治疗条件的患者。已经报道了许多生物标志物，但没有一个被正式接受用于常规临床使用。试验是一项在中测试atezolizumab加贝伐单抗的II期试验，包括探索性生物标志物分析以研究三个生物轴：血管生成、T效应子IFNγ反应和骨髓免疫抑制。肿瘤突变和新抗原负荷与PFS无关，而血管生成、预先存在的免疫反应和髓系炎症基因表达特征与PFS强烈且差异化相关，不仅在治疗组内而且在治疗组之间也是如此。具体而言，atezolizumab与贝伐珠单抗的组合改善了具有预先存在的免疫力和骨髓炎性基因表达特征的患者的PFS，而舒尼替尼在高度血管生成的肿瘤中比联合治疗更有效。
最近，朱等人报告了一项随机Ib期临床试验的数据，该试验在中评估了atezolizumab加贝伐珠单抗与单独使用atezolizumab的比较。与研究类似，这项基因组相关研究评估了根据基因特征划分的免疫生物标志物亚组。在评估atezolizumab加贝伐单抗的组中，肿瘤突变负荷(TMB)与对atezoli
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