770.变异

    770.变异 (第1/3页)

    令人信服的证据支持炎症成分参与癌症发展的不同阶段，包括癌变、癌症侵袭和转移。然而，在流行病学和实验研究中，以嗜酸性粒细胞显着浸润到炎症部位为特征的过敏原诱导的气道炎症与癌症风险呈负相关。嗜酸性粒细胞浸润在临床的各种实体瘤中也经常观察到，并且在大多数研究中通常与良好的预后相关，表明嗜酸性粒细胞具有潜在的抗肿瘤作用。这引发了大量研究，以解决所涉及的潜在机制。几项研究已经证明了体内和体外嗜酸性粒细胞的抗肿瘤功能并强调了各种机制，概括为(i)细胞毒性颗粒和酶的脱颗粒以直接杀死肿瘤细胞，以及(ii)产生广泛的免疫活性因子来调节肿瘤环境。然而，关于嗜酸性粒细胞对肿瘤转移的直接影响的信息很少。

    肿瘤微环境中的嗜酸性炎症也可能导致转移。嗜酸性粒细胞相关细胞因子，如白细胞介素-5 (IL-5)，是影响过敏性炎症中嗜酸性粒细胞分化和存活的关键因素。虽然混杂因素使嗜酸性炎症和肿瘤之间的关系复杂化，但已有文献表明IL-5通过嗜酸性粒细胞形成肺的转移性定植。据报道，嗜酸性过氧化物酶(EPX)在4T1乳腺癌模型中促进肿瘤转移。通过组织染色，EPX也被认为是预测原发性肺腺癌患者临床结局的潜在生物标志物。这些研究表明，嗜酸性粒细胞及其介质在癌症转移中的作用可能比之前所了解的要大得多。因此，应该重新考虑嗜酸性粒细胞的抗肿瘤作用，直到有更多的证据说明嗜酸性粒细胞在癌症转移中的作用机制。

    以前报道，C-C趋化因子配体6(CCL6)是一种主要由单核细胞或巨噬细胞中产生的趋化因子，过度表达CCL6可以加速肿瘤生长，并增加小鼠肿瘤局部和转移扩散。CCL6与人C-C趋化因子MPIF-1/CCL23具有同源性，MPIF-1/CCL23在肿瘤组织中显著上调。CCL23的高表达与癌症患者的加速进展和短生存期相关。前期研究表明CCL6/CCL23结合并激活C-C趋化因子受体1 (CCR1)，表达于多种免疫细胞和肿瘤细胞表面，促进肿瘤转移。在这里，我们假设CCL6-CCR1信号通路参与了嗜酸性粒细胞相关的肿瘤转移。因此，我们研究了嗜酸性粒细胞在炎症作用下对实验性肿瘤细胞转移的作用，发现嗜酸性粒细胞促进了CCL6依赖的转移性肿瘤的生长。

    研究结果

    1.卵清蛋白诱导的气道炎症和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎症促进小鼠转移

    为了确定伴有嗜酸性粒细胞增多的炎症对肿瘤转移的影响，我们首先在我们首先建立了C57BL/6野生型(WT)小鼠典型卵清蛋白(OVA)诱导哮喘模型后的黑色素瘤肺转移模型。我们观察到与对照小鼠相比，气道炎症小鼠的肺转移显着增。

    然后建立实验性葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型，然后将肿瘤细胞注射到腹腔中。此外，DSS诱导的结肠炎症导致结肠转移的加重表型。

    随后探索缓解炎症以防止转移的作用。广谱抗炎药地塞米松(DEX)可有效抑制气道炎症以减少肺转移。

    为了确认嗜酸性粒细胞增多，我们对OVA 模型中的肺组织和DSS 模型中的结肠进行了免疫组织化学和流式细胞术分析。结果确定了气道炎症中的嗜酸性粒细胞浸润。

    DSS 诱导的结肠炎表现为结肠黏膜中大量白细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞。

    嗜酸性粒细胞缺乏小鼠减弱了OVA刺激后的肺转移，而在DSS 治疗后它们对结肠转移没有影响。这与嗜酸性粒细胞缺乏消除 OVA 诱导的气道炎症但未能缓解DSS 诱导的结肠炎的证据一致

    2.嗜酸性粒细胞增多对于 Cd3δ-Il-5 转基因小鼠骨转移增加是必不可少的

    接下来，为了研究持续性嗜酸性粒细胞增多对体内转移的长期影响，我们利用了Cd3δ-Il-5转基因(Il-5Tg)小鼠，如图2A所示骨髓中产生了非常高水平的嗜酸性粒细胞，并维持在外周血中。通过尾动脉注射肿瘤细胞将肿瘤细胞输送到髂总动脉下游的器官，主要在下脊柱和后肢中高频发生骨

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