770.变异
770.变异 (第3/3页)
?小鼠的嗜酸性粒细胞的基础数量没有差异。分离来自 Il-5 Tg 小鼠的 Eos 和来自Il-5 Tg 和 Ccl6 ?/?小鼠的Eos Ccl6 ?/?两种类型的嗜酸性粒细胞以进行体外迁移测定，值得注意的是，向 Eos Ccl6 ?/?迁移的肿瘤细胞的数量减少了。
嗜酸性粒细胞或CCL6缺失不影响体内基线肺转移(图S10，C和D)，而嗜酸性粒细胞CCL6缺失显著减少嗜酸性粒细胞依赖性肺转移。与Il-5Tg小鼠相比，Il-5Tg和Ccl6/小鼠通过尾动脉注射肿瘤细胞后骨转移也少得多。此外，静脉注射肿瘤细胞后，在CCL6缺乏的Il-5Tg小鼠中，骨转移数的增加和肿瘤负荷均有所降低。总之，这些观察结果表明CCL6在体内对嗜酸性粒细胞诱导的肿瘤细胞迁移和嗜酸性粒细胞依赖的转移形成至关重要。
5.抑制CCL6受体CCR1可减轻肿瘤细胞迁移和转移的形成
据报道，CCR1是一种推定的CCL6 受体。我们探讨了嗜酸性粒细胞衍生的CCL6 是否可以通过CCR1 将肿瘤细胞募集到转移部位。我们通过shRNA稳定敲除B16-F10 细胞中的CCR1，慢病毒非靶向 shRNA 作为对照。CCR1 缺陷的B16-F10（ B16-F10）细胞向嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞培养上清液的迁移显着减少。CCR1 缺陷的B16-F10 细胞在Il-5 Tg小鼠中也显示出较少的骨转移，在OVA 攻击的小鼠中显示出较少的肺转移。这些结果证明，CCR1 在肿瘤细胞中的表达对于嗜酸性粒细胞诱导的肿瘤细胞迁移和转移形成至关重要。
我们通过使用CCR1 特异性抑制剂BX471 进一步检测了CCR1 抑制对肿瘤细胞的影响。BX471 显着减弱了体外嗜酸性粒细胞上清液诱导的B16-F10 细胞的迁移。BX471 处理的肿瘤细胞在体内发生的骨转移明显减少。由于嗜酸性粒细胞中的CCL6 缺失或CCR1在肿瘤细胞中的抑制足以缓解嗜酸性粒细胞诱导的肿瘤细胞迁移和转移形成，因此CCL6-CCR1 信号传导可能是预防嗜酸性粒细胞依赖性肿瘤转移的有价值的治疗策略。
研究结论
证据表明炎症成分有助于癌症的发展。然而，涉及几种炎症性疾病的嗜酸性粒细胞在癌症转移中并未得到充分探索。我们发现气道炎性嗜酸性粒细胞增多和伴有嗜酸性粒细胞浸润的结肠炎症都与小鼠转移增加有关。嗜酸性粒细胞增多是富含嗜酸性粒细胞的Cd3-Il-5 转基因(Il-5 Tg)小鼠骨转移增加的原因。我们还观察到有胸膜转移的癌症患者的恶性胸腔积液中嗜酸性粒细胞增多。从机制上讲，嗜酸性粒细胞通过分泌CCL6促进肿瘤细胞迁移和转移形成。在Il-5 Tg小鼠中Ccl6 的基因敲除显着减弱了骨转移。此外，抑制肿瘤细胞中的CCR1（CCL6的受体）可减少肿瘤细胞的迁移和转移。 因此，我们的研究确定了嗜酸性粒细胞的CCL6 依赖性促转移活性，它可以通过靶向CCR1 来抑制，并代表了一种预防转移性疾病的方法。在目前的研究结果和上述讨论的基础上，应更加关注评估癌症患者转移相关的组织嗜酸性粒细胞增多。在这里，我们预测通过嗜酸性粒细胞浸润直接靶向炎症或阻断嗜酸性粒细胞相关趋化因子途径可以在癌症患者中获得临床益处。我们也呼吁警惕肿瘤患者嗜酸性粒细胞增多引起的转移风险和不良预后。我们已经确定了以前未知的嗜酸性粒细胞在支持肿瘤细胞募集方面的CCL6 依赖性促转移活性，它可以被CCR1 抑制剂靶向，并且可能代表一种预防转移性疾病的方法。
研究优点
应用多种小鼠模型及人类样本进行相互验证，实验设计严谨，工作量较大。
借鉴：尾静脉注射以后可改为尾动脉注射，更易促转移。
研究缺点
静脉或气管注入肿瘤细胞后，检测胸腔积液中其他类型免疫细胞没有变化，进一步实验分析转移肿瘤内各免疫细胞的变化是否有差异。